Sau khi lấy bằng Thành chung, với chí hướng đã được vạch ra ông trở thành thầy giáo và viết văn kiếm sống. Nghề chính là thầy giáo nhưng ông được nhiều người biết đến là nhà văn và nhà báo. Quá trình cầm bút, ông đã đạt tới đỉnh cao về chất lượng ngôn ngữ nghệ thuật, chất lượng tư duy xã hội và tư duy văn học.
Ngòi bút của Nam Cao không dừng lại ở sự mô tả xã hội đương thời mà bằng sự ôn tồn nhưng đầy quyết liệt, ông đem đến cho người đọc thấy được một xã hội trì đọng trong nô lệ và lạc hậu xứ mình, cái xã hội bất công và phi nhân đã làm tha hóa, biến dạng, biến chất con người như thế nào. Trong xã hội ấy, hai dạng người dễ bị nhạy cảm nhất và áp bức nhất là nông dân và trí thức tiểu tư sản. Đây cũng chính là đề tài hầu như xuyên suốt trong các tác phẩm sáng tác thời kỳ đầu của ông. Văn nghiệp Nam Cao gắn bó với tiến trình văn học nửa đầu thế kỷ XX vốn được coi là quá trình canh tân, hiện đại hóa văn học.
Tham gia vào tiến trình ấy nhưng ở chặng cuối, có thể nói Nam Cao đã được thừa hưởng không ít thành quả của chặng đầu. Nhưng chính hoạt động sáng tạo của mình, ông đã góp phần phát triển và hoàn tất tiến trình ấy - một nền văn xuôi tự sự mới của người Việt trong những điều kiện và tiền đề văn hóa xã hội mới. Các nghiên cứu về tác phẩm của Nam Cao đều có chung nhận định, nhà văn còn có đóng góp rõ rệt trong việc xây dựng và phát triển văn xuôi tiếng Việt hiện đại. Nam Cao là một trong số không nhiều tác giả cùng thời có những tác phẩm mà ngôn ngữ dường như không cũ đi so với thời gian và ông có những tác phẩm đạt đến độ cổ điển của văn xuôi tiếng Việt.
PGS.TS Lê Hải Anh (Đại học Quốc gia Hà Nội) trong một hội thảo về văn học Nam Cao từng chia sẻ: Văn chương Nam Cao không chỉ là một di sản văn học quý giá mà còn là một miền di sản tinh thần sâu sắc, có khả năng đối thoại xuyên thời đại. Từ những trang viết của ông, chúng ta nghe được tiếng vọng của một trái tim nhân hậu, thức tỉnh của một lương tri bền bỉ không ngừng tranh đấu để tìm kiếm bản ngã con người trong những hoàn cảnh tăm tối nhất. Nam Cao không đơn thuần là nhà văn của một thời kỳ lịch sử, một giai đoạn văn học cụ thể mà ông là nhà văn của con người, của sự đồng cảm sâu sắc, của lòng trắc ẩn và sự thức tỉnh lương tri trong từng chi tiết đời thường.
Năm 1943, Nam Cao tham gia phong trào Việt Minh và là một trong những thành viên đầu tiên của tổ chức Văn hóa cứu quốc. Năm 1945, ông tham gia cướp chính quyền ở phủ Lý Nhân, được cử làm Chủ tịch xã đầu tiên của chính quyền mới ở địa phương. Vài tháng sau ông thôi việc chính quyền ra Hà Nội làm ở các báo Tiên phong, Giữ nước, Cờ chiến thắng; lên Việt Bắc làm báo Cứu quốc. Sau khi gia nhập Đảng Cộng sản Việt Nam, ông chuyển sang làm việc tại Hội Văn nghệ Việt Nam và là ủy viên Tiểu ban Văn nghệ của Trung ương Đảng. Năm 1951, trong chuyến đi công tác kết hợp thực tế để lấy tư liệu cho việc sáng tác trong vùng địch hậu Liên khu III. Nhà văn Nam Cao cùng những người đi trong đoàn đã bị địch phục kích và xử bắn, ông đã anh dũng hi sinh tại làng Vũ Đại, huyện Gia Viễn, tỉnh Ninh Bình (cũ).
Hi sinh khi tuổi đời còn quá trẻ, thời gian cầm bút cũng chưa dài, nhưng ảnh hưởng của ông đến Văn học Việt Nam rất đáng kể. Năm 1996, Nam Cao được truy tặng Giải thưởng Hồ Chí Minh về Văn học Nghệ thuật. Sau đó một chương trình mang tên “Tìm lại Nam Cao” do Hiệp hội Câu lạc bộ UNESCO Việt Nam tổ chức để tìm lại phần mộ của ông. Ông hy sinh tại đất Ninh Bình, mộ của ông được chôn chung với những người đi cùng và sau đó di chuyển nhiều lần nên việc tìm kiếm khá khó khăn. Đã có tới 35 đơn vị tham gia tìm mộ nhà văn, liệt sĩ Nam Cao, trong đó có: Bộ Lao động, Thương binh và Xã hội (cũ), Hội Nhà văn Việt Nam, Viện Khoa học hình sự (Bộ Công an)…
Trong quá trình tìm kiếm, cùng với phương pháp ngoại cảm và giám định pháp y, những ngày đầu tháng 1/1998, sau gần nửa thế kỷ thất lạc, mộ của ông đã được quy tập đưa về quê hương Đại Hoàng yên nghỉ. Để ghi nhận, tri ân những đóng góp của Nam Cao cho nền văn học nước nhà và sự nghiệp giải phóng dân tộc, năm 2001, Nhà nước đã đầu tư kinh phí xây dựng mộ và Khu lưu niệm Nam Cao. Năm 2004 công trình hoàn thành. Không gian trưng bày trong Khu lưu niệm gồm những tài liệu, hiện vật về cuộc đời, sự nghiệp, quê hương của nhà văn, những tác phẩm đã xuất bản của nhà văn, những hình ảnh về hoạt động tri ân, tưởng niệm của chính quyền địa phương, các đoàn thể, hiệp hội, tổ chức, cá nhân đối với nhà văn Nam Cao.
Mộ và Khu lưu niệm Nam Cao đã trở thành địa chỉ du lịch danh nhân văn hóa của tỉnh Hà Nam trước đây, Ninh Bình nay. Hằng năm, tại Khu tưởng niệm thường diễn ra các hoạt động tri ân, tưởng niệm nhà văn vào dịp ngày sinh, ngày mất, ngày Thương binh, liệt sĩ 27/7. Ngoài ra, học sinh các trường trên địa bàn xã còn thường xuyên tổ chức dọn vệ sinh, cải tạo khuôn viên, chăm sóc cây xanh tạo cảnh quan Khu lưu niệm nhà văn ngày càng xanh, sạch, đẹp, khang trang hơn. Nơi đây cũng thu hút nhiều đoàn học sinh, sinh viên, các thầy cô giáo và hàng nghìn lượt khách đến tham quan, học tập, tri ân nhà văn. Một số trường trên địa bàn tỉnh còn tổ chức các lớp ngoại khóa tại Khu tưởng niệm nhằm giáo dục truyền thống lịch sử quê hương.
Ngày 24/2/2023, Bộ Văn hóa, Thể thao và Du lịch đã công nhận Mộ và Khu lưu niệm Nam Cao là Di tích lịch sử cấp Quốc gia.